Smile医生谈华法令的规范使用

华法令作为抗凝药物在下肢深静脉血栓、心脏瓣膜置换手术等病人中广泛应用。价格低廉、服用方便、抗凝效果确切是华法令的优点。但是,不少医务人员对华法令缺乏系统的了解,在许多医疗机构存在不规范的使用情况。不规范的用药,可以导致抗凝无效、大出血、肺栓塞、慢性深静脉血栓后遗症等并发症。

在讨论规范使用华法令之前,必须对这个药物做一个初步的了解。

华法令的英文名称Coumadin,中文翻译:华法令、华法林。化学结构:3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素。它的作用机制一是通过抑制肝脏环氧化还原酶,使无活性的氧化型(环氧化物型)维生素K(VK)无法还原为有活性的还原型(氢醌型)VK,阻止VK的循环应用,干扰VK依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化,使这些凝血因子无法活化,仅停留在前体阶段(有抗原,无活性),而达到抗凝的目的。二是华法林在抗凝的同时,还同时抑制抗凝物质蛋白C和蛋白S的合成。通俗点讲,华法林是通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成,限制血栓的扩大和延展,抑制在血栓的基础上形成新的血栓,抑制血栓脱落和栓塞的发生,有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。华法林本身没有溶栓作用。

华法令的抗凝作用并不是在口服后马上起效的。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原(因子II)的明显下降,其半衰期约为72h,因此口服华法林真正起作用至少需要3天。在血浆中主要与白蛋白结合。胎儿血药浓度接近母体值,因此妊娠妇女慎用华法令。但人乳汁中未发现有华法林存在,因此不影响哺乳。华法林几乎完全通过肝脏代谢清楚,因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。

使用华法令最为关键的是调整合适的剂量。华法林的剂量反应(国际标准化比值INR)关系变异很大,受许多因素影响,因此需要严密监测。

按照理论来说,华法令影响与外源性凝血系统有关的凝血因子IIa、VIIa、IXa和Xa的活性,因此口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响(凝血酶原时间,PT)来调整剂量。但是,临床上使用的凝血活酶试剂有不同的来源,每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同,这样即便同一份血浆,使用不同的试剂测得的PT不同,无法比较和进行标准化,不便于临床诊断和用药监测。因此,临床上使用标准化了的PT,即国际标准化比值(INR)来调整华法林的用药剂量。华法林的抗栓作用有赖于凝血酶原(因子II)的明显下降,其半衰期约为72h,因此口服华法林真正起作用至少需要3天,此时体内原有的因子II水平才会明显减低。由于因子VII和蛋白C的半衰期短(6~8h),应用华法林后,因子VII和蛋白C水平很快下降,此时测定的PT(INR)主要反映血浆因子VII的水平,此时的INR不能反映体内真实的抗栓水平。

对于首次剂量和何时停用肝素也是很有讲究的。增加华法林的初始剂量不能快速达到有效的抗栓水平,因为华法林不能加快原来已经合成因子II的清除,高的初始剂量反而会因为蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速清除而导致用药初始阶段呈高凝状态,甚至出现皮肤坏死等并发症。急性抗栓应首先使用低分子肝素,两者交叉至少4日后才可停用肝素类(最好维持INR于治疗范围两日以上),以便停肝素后华法令能达到有效抗栓水平。

下面介绍一下华法令的用药和剂量调整技巧和经验。华法令使用的目标INR值为2.0~3.0为好。大于75岁的老年人和出血的高危患者,应从2~2.5mg开始,每天一次口服,目标INR可以维持在1.6~2.5。华法林的初始剂量一般建议为3mg,不推荐更大的起始剂量,因为大的起始剂量意味着超过了许多病人的维持剂量,要从大剂量逐步减达至达到目标INR的较小剂量,这样不但风险增大,还增加了调整剂量的难度,被迫每天测定INR。也不推荐使用初始冲击量,否则可能使蛋白C活性下降,造成一过性高凝状态,甚至导致皮肤坏死等血栓合并症。

用药前常规测定INR,第3天也必须测定INR,如果此时INR在1.5以下,应该增加0.5mg/d;如果INR在1.5以上,可以暂时不增加剂量,等待7天后INR测定的结果;如果INR与基础水平比较变化不大,可以增加1mg/d。经验证明,起始剂量2mg过小,会增加达标需要的时间和增加测定INR的次数,这会增加病人的心理负担和经济负担。根据INR值确定下次服用的华法令剂量,第1周至少查3次INR,1周后改为每周1次,直到第4周。INR达到目标值并稳定后(连续两次在治疗的目标范围),每4周查一次INR。如遇INR过高或过低,或由于某种原因改变了华法令的剂量,应根据INR值和剂量调整情况确定下次观察INR的时间。剂量调整应依据INR值,每次增减的量为0.5~1mg/d。每次调整剂量之前,应仔细寻找INR发生变化的原因,并且应该参考先前一段时间测定的INR数值。

如果以往INR一直很稳定,偶尔出现INR增高的情况,只要INR不超过3.5~4.0,可以暂时不调整剂量,3~7天再查INR。INR测定也不宜过勤。

影响INR的因素有许多,包括旅行、膳食、环境、身体状况、患其他疾病和用药,都会使INR发生变化,因此为保证用药的安全和有效,必须对病人的生活和用药提出指导意见。如果病人认知有问题,用药必须由身边的监护人或者护理人员掌握,应避免发生吃错药的情况。当有影响用药反应的因素存在时,如感冒病人服用阿司匹林,因故停用药物或者服药不规则时,应额外多做几次INR,以便及时调整药物剂量,维持INR在治疗的目标范围以内。
某些药物可通过抑制VK依赖性凝血因子的合成、增加代谢清除和干扰其它止血途径影响华法令的药代动力学。这些药物有:(一)广谱抗生素:抑制肠道菌群,使体内维生素K含量下降,增强口服抗凝药物的疗效;(二)抗血小板药物如阿司匹林:可与口服抗凝药物有协同作用,出血副作用增加;(三)水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置换血浆蛋白,使血浆华法令的浓度增高,作用增强;(四)水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝脏药酶减少华法令的肝脏代谢,使口服抗凝药物的作用增强;(五)巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平等因诱导肝药酶,增加华法令的代谢,使其作用减弱;(六)口服避孕药物有可能增加凝血活性,使华法令的作用减弱。

食物中VK的摄入和吸收的波动影响华法令的疗效。肝功能不全使VK依赖的凝血因子合成障碍,对华法令的反应增强。高代谢状态,如甲状腺功能亢进,增加凝血因子的代谢,增强华法令的疗效。维生素K能够拮抗华法林的抗凝药效,从而降低抗凝作用。

为了维持华法林稳定的抗凝强度,病人有必要保持饮食的相对平衡,尤其是富含VK的绿色蔬菜的摄入量保持相对平衡。药物对华法林的影响举例如下:老年人对消旋异构体R的清除略低于年青人,而异构体S的清除不受年龄影响。大于60岁的老年人对华法令的抗凝反应比PT/INR显示的要强,适当减量可产生一样的抗凝效果。
华法林的应用应该严格掌握适应症,排除可能的禁忌症,多数情况应停用阿司匹林。应了解病人的年龄,身体状况,患病史,治疗和用药史,生活习惯,尤其是否有血液病和出血病史,尤其需要了解是否存在出血的高危因素,如未控制的高血压、既往脑外伤或者脑出血病史、近期活动性溃疡病等。用药前应常规检查血常规,尿和便常规和潜血,必要时进行其他相关检查,如脑CT检查和胃镜检查等。

华法林应用得当虽然也很安全,但在医生没有掌握用法之前最好不要使用,尤其在不具备监测INR条件的地方不要用华法林抗凝。固定小剂量不监测使用华法林,国外的研究证明这种方法抗凝效果差,但是出血风险并不会降低。

 INR增高或出血的情况如何处理呢?一下方法供参考:据观察,INR中度升高(4.0~10.0),1.0~2.5mg维生素K1口服,可在24小时内使升高的INR迅速下降。1.如果INR大于目标值,但小于5.0,无出血,又不需要快速恢复INR(如手术),那么可只减少剂量或停药一次,INR恢复目标值后减量应用;轻度INR升高甚至不用减量。2. 如INR在5.0以上,小于9.0,没有明显出血,有两种处理方法:一种方法是,如果没有其它引起出血的危险因素,停华法林1~2次,INR恢复到目标值后,重新减量口服;如病人存在出血的其它的危险因素,应在停一次华法林的同时,口服维生素K1 1~2.5mg;如果需要快速逆转INR,如手术或拔牙,可口服维生素K1 2~4mg,以期使INR在24小时内明显下降,如果仍然很高,可再口服维生素K1 1~2mg。3.如果INR超过9.0,临床没有出血,应口服大剂量的维生素K1 3~5mg,以期在24~48小时内使INR明显降低,如需要可重复口服维生素K1;如果需要快速逆转INR或出现了严重的出血或INR超过20,那么应静脉注射维生素K1 10mg,适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物,维生素K1静注可每12小时重复一次。停华法林(INR 2.0~3.0)后,大约需要4天INR才能恢复至正常水平。

虽然华法令是应用最为广泛的抗凝剂,但是在以下情况仍被视为使用禁忌症:

(1)妊娠华法林可以导致胎儿神经发育畸形和出血,一般情况下,华法令禁用于妊娠或者可能的怀孕的妇女。如确实需要,对此类病人是否应用华法令应根据病情需要和患者的实际情况,慎重权衡利弊。一般早孕6周以内使用华法林对胎儿影响比较小,6~12周禁忌应用华法林,如必须抗凝,应改为肝素或者低分子肝素,12周以后可以使用华法林。

(2)近期或打算进行下列手术:1.中枢神经系统2.眼部手术3.大的创伤性手术

(3)出血或者出血倾向1.胃肠道、泌尿生殖道和呼吸道2.血液系统疾病3.视网膜疾病4.脑出血5.颅内动脉瘤6.主动脉瘤或者主动脉夹层7.心包积液8.细菌性心内膜炎

(4)先兆流产、先兆子痫和子痫

(5)缺乏PT/INR监测设备

(6)无监护的老年人、酒精中毒、精神病和病人不配合

(7)经常晕厥或不易控制的癫痫,经常摔倒或步态不稳,易引起外伤

(8)腰椎穿刺、其他不易控制出血的医疗操作

(9)重度高血压或血压不能控制

(10)对华法令或其他双香豆素类过敏者

(11)从事激烈碰撞运动或是工作环境者

最后要强调的是:华法令的规范使用,应该成为血管外科医生必须掌握的临床技能,也是对病人治疗效果和用药安全性的高度负责。

  张强(上海沃德国际医疗中心首席血管专家